抗TNF治疗为什么会引起潜伏结核感染复发呢？

先要了解，潜伏性结核是怎么一回事。

根据结核感染的状态，人群可以分为无结核感染、活动性结核、潜伏性结核和治愈这四种不同的状态。

在大多数结核感染者中，机体无法把病菌完全杀灭掉，就把被细菌感染的组织细胞包围起来，形成了一个叫做“肉芽肿”的病理结构，把病菌包裹和局限在肺部，不至于扩散和传播。
而这个“肉芽肿”结构非常致密，结核治疗药物很难渗入，所以包裹其中的病菌会长期存在，难以被药物杀死。结核菌便可以在潜伏结核感染者体内长期潜伏下来，这就是潜伏结核感染者，通俗地说，就是结核携带者。

潜伏结核感染的病人，体内带菌，但没有典型的结核病症，在拍X片时，或许可以看到肺部钙化点，或许X片检测也是阴性。

可以想象，在中国，潜伏性结核的人群数量是非常庞大的。

这些潜伏性结核患者，一生中有10%的可能会发生结核病。
其中，约5%是在两年内复发，表现为活动性结核。
另有5%将在此后的时间内复发。

绝大多数潜伏感染者的体内长时间残留活菌，当出现各种原因导致机体的免疫力低下时，结核复发的风险便会显著增加。

TNF在机体抵抗感染的最初宿主反应中具有重要的作用。
在结核感染中，它引起巨噬细胞活化、细胞聚 集、肉芽肿形成及肉芽肿完整性的维持。
以小鼠作为研究人类潜伏性结核感染的模型，动物实验证实：TNF在肉芽肿形成和维持中都是必需的。

现在，你一定能够认识到TNF拮抗剂与结核的关系了。

如果TNF不足，就会阻碍肉芽肿的形成，人体就不足以抵御结核感染。
所以，TNF拮抗剂禁用于活动性结核的患者。

如果TNF的活性丧失的话，还可能会破坏已经形成的肉芽肿结构，引起潜伏结核的复发。
所以，如果是潜伏性结核的患者，使用TNF拮抗剂将有可能引起结核复发，成为活动性结核。

类克和益赛普都是大家非常熟悉的TNF拮抗剂，在治疗强直性脊柱炎、类风湿关节炎、银屑病等疾病上具有相似的疗效。
但为什么类克和益赛普在潜伏结核的复发率上有显著的差异呢？

这一差异，主要是由于两种药物的结构和功能不同所导致的。

TNF具有膜结合型TNF和可溶性TNF两种。

益赛普是一种可溶性、人源化的TNF受体，可结合人体内可溶性的TNF，但对于膜结合型TNF的亲和力不强，因此仅是部分阻断TNF，而没有完全阻断TNF。

而类克（英夫利昔）是一种由人类IgG1恒定区和鼠类可变区组成的人鼠嵌合型单克隆抗体。它对可溶性和膜结合型的TNF均有很高的亲和力，由此对TNF的活性形成更完全的阻断。

正是上述结构上的差别，导致了TNF单抗和TNF受体药物在肉芽肿性炎症的功效与引起肉芽肿性感染的风险方面的差异。
也就得类克等TNF单克隆抗体引起结核和一些严重胞内菌或地方性真菌感染的发生风险要明显高于益赛普（依那西普）。

不过，TNF单克隆抗体对肉芽肿结构的破坏作用也是有弊有利的，对于一些难治性的肉芽肿性炎症，例如，克罗恩病（也被叫做是“肉芽肿性肠炎”）、溃疡性结肠炎、结节病，类克等TNF单克隆抗体具就具有非常好的疗效，而益赛普（依那西普）对于治疗肉芽肿性炎症疾病是无效的。

1、告知患者
自从发现TNF拮抗剂的致结核风险以后，美国FDA要求类克、阿达木等TNF单抗用黑色边框标注，以警示患者存在结核感染的高风险。
同时，美国FDA也要求依那西普（益赛普）标注加粗字体警告，以明确告知患者结核的潜在风险。
在治疗前，医生应充分告知患者结核风险、结核相关的临床症状、停止药物治疗的指征等。

2、PPD检查
在开始TNF拮抗剂治疗前，应进行PPD（结核菌素）检查。
当硬结≤5mm，说明潜伏结核感染的可能性不大（当然，也不能完全排除）。

3、全面的结核病史筛查
包括旅行史、国籍、结核接触史、卫生健康部门工作史、X线检查等。

在美国等发达国家，TNF拮抗剂等生物制剂在适应症病人中的普及率约为30%左右了，由于整体经济水平较低，药品价格贵、缺乏医保支持等因素，TNF拮抗剂在中国的使用率还是非常低的。

从销量来推算，益赛普大概有数万用户，类克的用户大概是数以千计。总的来说，还没有大规模地普及。

不过，和美国不同，在中国推广TNF拮抗剂，还有两大风险：
一、潜伏结核感染的患者多
中国是世界第二的结核大国，据报道，多达5.5亿的人口感染过结核菌，约占全国人口的45％。可以想象，潜伏结核感染的人群数量是很庞大的。而且，由于缺乏对于结核的认知和有效的检查，很多人并不知道自己是不是潜伏结核。

二、PPD检测很不可靠
美国没有强制推行卡介苗接种，而中国从20世纪50年代就开展卡介苗普种。所以，在PPD检测时，假阳性率很高，估计有将近一半的PPD假阳性发生率。
而由于激素、MTX（甲氨蝶呤）等药物在风湿病患者中的应用，降低了机体对PPD反应的敏感性，也容易导致假阴性的结果（这种假阴性的风险，在美国也同样存在，专家们建议一两周内重做一次PPD检查，来降低假阴性的风险）。

这已经是非常个人化的意见了，既不代表益赛普厂家的立场，也并不是针对类克厂家而言。
而是根据现有的研究数据，提出来的降低结核风险的个人建议，仅供有意使用TNF拮抗剂的病友参考！


一、TNF拮抗剂：首选益赛普，而非类克
考虑到中国潜伏结核的发生率很高，而且PPD检测很不可靠，如果因为病情需要，必须接受TNF拮抗剂治疗，请首先考虑TNF受体——益赛普，尽量避免使用类克等单克隆抗体药物。
尽管类克也发了一些文章，声称几种TNF拮抗剂在结核风险方面无显著差异，但是发表在权威杂志上的第三方研究，已经从理论和临床实践两个方面，证实了TNF单抗药物的潜伏结核复发风险要高于TNF受体。
类克（英夫利西）一直被认为是所有TNF拮抗剂中与结核感染复发关系最密切的生物制剂。
并且，类克引起的潜伏结核复发的速度极快，典型的结核感染多在使用类克后第11-12周就出现了，而阿达木单抗多出现在第30周，益赛普大概平均会在40几周后。


资料来源：
1、《生物制剂对感染性疾病的影响》，Infect Dis Clin N Am,2006;20:931-961
2、《肿瘤坏死因子拮抗剂：结构、功能及结核感染风险》，Lancet Infect Dis 2008;8:601–11.

这方面相关的研究文章还有很多，不一一列举。
但我举一个极端的例子，在TNF拮抗剂引发结核感染的副作用还没有被发现、PPD检查还没有推广之前的2000-2002年，西班牙使用TNF拮抗剂登记的结核发生数据。

西班牙的结核感染率较低（每10万人口中有22例），该登记是从类克（英夫利昔）使用后一年即2000年开始的，到2002年期间在使用英夫利昔治疗的1648例患者中报告了32例结核病例——发病率是普通人群的23倍！
而使用依那西普（益赛普）治疗的233例患者中没有发生一例结核。

类克和益赛普在潜伏结核感染的发生率的显著差异上，在使用TNF拮抗剂的各个国家，都有类似的数据，请原谅我没有精力一份份贴上来。
不过，西班牙的数据是给我印象最深刻的，因为悬殊太大了——23倍：0

我想，在中国，即使PPD检测不可靠，西班牙的这组数据也能很好地说明，在潜伏结核复发风险上，用益赛普的风险远远低于用类克。

如果你的医生没有向你充分提示结核风险，就向你推荐TNF拮抗剂，或者首先就推荐了类克的话，请把这个专题的资料打印出来，交给他看。

如果是准备长期使用TNF拮抗剂治疗，有条件的话，推荐做个T-SPOT检测。
特别是准备用类克的病人，不管是长期使用，还是短期使用，都应该尽可能做T-SPOT检测，确定是否体内有潜伏结核。

T-SPOT检测，也被叫做γ干扰素释放分析， 结核感染T细胞斑点试验，是以ELISPOT技术检测结核感染的新方法。T-SPOT由于是一项体外检测技术，所以可以摆脱PPD常见的假阳性和假阴性干扰，获得更加可靠的检测结果。

不过，这是一项国外最新的检测技术，还没有正式引进国内，目前仅在上海、广州等地的几家医院有临床性质的检测项目，一次收费500元。


关于PPD试验和TSPOT的敏感性和特异性比较
参见Pai M, et al. Ann Intern Med. 2008;149-160

TSOPT的敏感性是90%，特异性是93%
而PPD的敏感性约为77%。
对于未接种过卡介苗的病人，PPD试验特异性可以高达95%以上。
然而，对于接种过卡介苗的病人，PPD试验的特异性仅为59%。

由于很多风湿病患者使用激素、MTX等免疫抑制药物，会影响人体对PPD反应的敏感性，造成假阴性。国外专家总结了以下方法，以提高PPD筛选的敏感性，降低假阴性的发生率。

两步皮试法
第一次PPD阴性反应后7到10天重复测试（加强试验），来增加试验的敏感性。

X片
通过胸片确定局限性瘢痕和肺门淋巴结肿大，可以进一步提高筛选的的敏感性。

实验表明，使用TNF拮抗剂并不干扰潜伏性结核的治疗。
所以，国外的专家推荐，对于有潜伏结核感染证据的患者，可以在开始TNF拮抗剂前1个月，启动预防性抗结核治疗，以预防结核复发。
一个标准的抗结核治疗周期是持续9个月的异烟肼正规治疗。
由于类克（英夫利昔）导致的开始感染结核的时间较短（11-12周），患结核风险较高，因此最适合这样的推迟治疗。不过，大型预防性治疗研究确定了使用异烟肼治疗12周的有效率仅21%，所以，是否需要在启动异烟肼治疗更长的时间后，再开始使用类克或其他TNF拮抗剂，美国疾病预防控制中心还有不同的意见。

RA患者获缓解后停用TNF拮抗剂的临床转归
Millasseau E, et al. ACR 2007.Presentation No:972.

目的：分析获得缓解后停用TNF拮抗剂的RA患者的复发时间以及复发预测子。
方法：从接受TNF拮抗剂治疗的304例患者中找出获得持续缓解(缓解超过6个月)的患者。临床缓解的定义为DAS28<2.6。这些患者不再需要NSAIDs或激素每天用量不超过5mg。而且他们经多普勒超声检查未发现手关节有滑膜炎。本研究排除之前停用生物制剂后有复发的(n=5)以及拒绝参加本试验(n=2)的患者。对以上患者停用抗TNF治疗并进行前瞻性观察，但这些患者可以同时使用任意传统DMARD。基线评估包括手足X线摄片、手关节超声检查、检测类风湿因子(RF)和抗*****抗体。每月随访时记录医生评估以及DAS28。随访时一旦发现有复发(DAS28>3.2)，就重启之前的生物制剂治疗并对复发患者进行严密观察。统计学分析采用Wilcoxon检验。
结果：本研究于2006年9月共纳入21例患者(13例女性、8例男性)。平均年龄61岁(27岁～82岁)，平均平常11.3年(3年～33年)，平均缓解时间为19.2月(6月～67月)。2例用英夫利昔，5例用阿达木，14例用依那西普。之前使用DMARD和TNF抑制剂的种类数分别为2.8个和1.1个。14例患者只用TNF拮抗剂，另外7例联用TNF拮抗剂和传统DMARD。1例患者在本研究启动后因冠状动脉疾病死亡。三个月后，8例患者由于疾病复发而重启TNF拮抗剂治疗，随访至6个月时重启治疗者升至11例。平均复发时间为7.5周(SD:5.6)。9例患者维持缓解超过6个月。在“持续缓解组”，9例中有7例之前接受TNF拮抗剂与DMARD联合治疗，而11例“复发”患者中采用联合治疗有7例。无复发患者中抗TNF治疗疗程较复发患者长些(45月 vs 32月，P=0.4)，前者维持缓解的时间也较后者长些(24月 vs 16月，P=0.7)。“持续缓解组”RF阳性率也高些(7/9 vs 4/11)。而抗*****抗体阳性率、病情严重度和RA患者年龄似乎不是复发预测因子。重启之前TNF拮抗剂治疗后，复发患者迅速重获缓解(11例复发患者中有9例重获缓解所需治疗时间不到2个月)。
结论：在这组长病程RA患者中，由于获得缓解而停用TNF拮抗剂后，超过半数的患者出现复发。但是，的确有些患者可以停用生物制剂并维持缓解病情超过6个月，这样他们就从这种强化治疗中解放出来。本研究并没有发现有统计学显著意义的复发预测因子。当然，我们还需要更大样本量的临床试验来进一步判定在当前这种情况下的治疗方法。