主题：妊娠和分娩对强直性脊柱炎的影响

强直性脊柱炎发病高峰在15～29岁之间，正处于育龄期。

研究表明，女性在妊娠期间发生强直性脊柱炎者占7－8％，其中多数在妊娠的4～6个月，另有12－15％出现在产后。

Ostensen等对欧美人群进行的问卷调查研究显示，强直性脊柱炎患者在妊娠期间病情稳定、改善和恶化的比例无差别，有外周关节炎病史和生育女婴者病情缓解比例较大，妊娠期间发病者所占比例为21%，且生育头胎者发病风险增高。然而，这并不能说明妊娠和分娩是强直性脊柱炎的诱发因素，因为20到30岁期间是女性生殖力最强的时期，任何疾病在此阶段的发生与妊娠的关系都可能是偶然的。

较大样本的研究发现，与对类风湿关节炎的作用相反，通常妊娠对强直性脊柱炎的症状无改善作用。妊娠期间症状好转、加重以及无变化者之间的病例比例相近。好转者多为伴发外周小关节受累、合并结肠炎或合并银屑病的病例，症状加重的情况包括夜间痛、晨僵和外周关节症状。

多数强直性脊柱炎患者在产后6个月内出现症状加重，持续2～4个月后，除极个别病例，多数均可回复到妊娠前状态。从长期效果看，妊娠和生育对强直性脊柱炎的预后无明显影响。但是，由于缺乏对照性研究，尚不能定论。

强直性脊柱炎对妊娠和分娩的影响

强直性脊柱炎对生育力及新生儿无不良影响，对妊娠并发症，如自发性流产、早产、滞产以及先兆子痫的发生均无影响。骨盆关节受累和疼痛常使阴道分娩受阻，骶髂关节强直时需行剖腹产。但由于病变进展较慢，多数孕妇在病变发展到此阶段之前已结束妊娠过程。

（刘湘源）

 摘自李胜光等，《中华医学杂志》，2006，86（45）。

 许多风湿性疾病以女性好发，且常在育龄期发病，甚至在妊娠及哺乳期间病情加重，需要药物治疗。而目前绝大多数药品在研发或上市前的临床试验阶段都未测试该品对胎儿的影响，其说明书几乎一律冠以“孕妇禁用或慎用”字样。这一现状不仅让患者及其家人在面对上述问题时不知所措，甚至不惜终止本来需要而又可以保留的妊娠，对妊娠哺乳期用药知识的缺乏此时也使众多医务工作者身处两难境地。为此，本文总结了最常用的抗风湿药物对妊娠及哺乳期妇女的影响，为她们提供安全的用药指导。

 众所周知，美国食品和药物管理局(FDA)就药物对胎儿的影响，将妊娠期用药分为A、B、C、D、X等5大类，定义如下：A类：经大量严格的对照研究证明孕妇用药对胎儿无害。B类：动物试验证实药物对胎儿无害，但人体试验的证据不充分。C类：动物试验证实有害，而且也缺乏人体试验证据，此类药物只有在仔细权衡孕妇和胎儿的利弊后，方可应用。D类：药物上市前、后的资料均证实孕妇用药对胎儿有害。X类：在动物或人体试验中，或者药品上市前、后的研究资料均证实对胎儿有危害，而且与对孕妇的任何益处相比得不偿失。

 类固醇激素——类固醇广泛用于妊娠期女性的风湿病治疗，选择此类药物前需明确治疗的对象是孕妇还是胎儿。短效剂型氢化可的松、泼尼松和甲强龙可透过胎盘屏障，但胎盘产生的11-β脱氢酶（一种胎盘酶）可使其转化为无活性的可的松，属B类药物。因此，如果孕妇需要治疗，应选此类剂型。而长效剂型地塞米松和倍他米松可透过胎盘屏障，达到与孕妇相同的浓度，不被胎盘酶氧化，因此被列为C类药物，适于治疗胎儿的病症如呼吸窘迫等。

 妊娠期使用类固醇药物是相对安全的，但其副作用不容忽视。一项针对662例婴儿的对比研究显示，受孕前1个月和受孕后3个月期间服用皮质激素可明显增加婴儿口裂的风险。因为妊娠早期是婴儿硬腭的形成时期，应尽可能避免大剂量（1~2mg?kg-1?d-1）应用泼尼松等药物。妊娠中晚期长时间服用5~10mg/d，或更高剂量强的松，会增加妊娠糖尿病、高血压、水钠潴留、胎膜早破及骨质疏松的发病率。也有研究提示系统性红斑狼疮（SLE）患者口服平均剂量为10mg/d的泼尼松，未发现先天缺陷或宫内发育延迟。

强的松和强的松龙在母乳中的浓度较低，因此哺乳期内用药是安全的。如果日剂量超过相当于强的松龙的20mg（1次/d或2次/d），则应在服药4h后再授乳，以减少药物对婴幼儿的影响。

羟氯喹——抗疟药羟氯喹广泛用于治疗类风湿性关节炎（RA），SLE及其它结缔组织病，属C类药物。羟氯喹虽可通过胎盘屏障，但孕妇服用常规剂量（6.5mg/kg体重）的羟氯喹治疗结缔组织病目前尚未发现对胎儿产生相关的毒性。一项研究表明，133名服用羟氯喹的孕妇，其成功妊娠的比率为88%（对照组为84%），对出生后的婴儿随访108个月，未发现视、听觉及生长发育的异常[5]。因此，与其停药带来围产期疾病复发的风险，不如维持羟氯喹的治疗以稳定SLE的病情更安全。

 Motta和Tincani报道了35名其母亲在妊娠期和产后坚持服用羟氯喹的婴幼儿，未发现受检婴儿出现眼部并发症。虽然婴儿体内药物排出的速度很慢，存在药物蓄积危险，但是哺乳期可继续服用羟氯喹目前已成为大多数狼疮专家的共识。

 甲氨蝶呤——大剂量甲氨蝶呤可作为堕胎剂，用于治疗异位妊娠。因具有明显的致畸和致流产作用，甲氨蝶呤归于X类药物。一项研究收集了39例在妊娠期间服用甲氨蝶呤的风湿病妇女，其中21例足月成功分娩，8例选择性流产，7例自然流产，3例发生先天性畸形，还有1例仍在妊娠。甲氨蝶呤广泛沉积于组织中，在肝脏的聚积时间长达116d，因此建议患者受孕前至少停用甲氨蝶呤 4个月，同时补充叶酸直至妊娠结束。甲氨蝶呤可分泌至乳汁并在新生儿体内聚积，因此不适于哺乳期内服用。

 来氟米特——来氟米特是一种竞争性二氢叶酸还原酶（嘌呤合成的限速酶）抑制剂，动物实验证实该药有胚胎毒性，属X类药物。来氟米特的半衰期较长（约2周），其活性代谢产物具有广泛的肠、肝循环，需经2年才能清除。因此，受孕前光停药是不够的，为排除体内药物，可服用消胆胺8g，3/d，共11d，之后应至少间隔2周监测血药浓度两次，直至浓度低于0.02mg/L，否则应继续服用消胆胺。停用消胆胺后经3个月经周期再受孕是相对安全的。一项研究调查了10例在服用来氟米特期间妊娠的妇女，结果2例足月分娩，未见先天畸形，2例选择性流产，1例自然流产，其余转归不明。来氟米特也不适于哺乳期内服用。

 肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂——抗TNF是时下最有希望的新型抗风湿药物，目前有3种药物可用于临床，包括英利昔单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）和依那西普（etanercept）。 在美国目前有44.2％的临床风湿病医师，他们经治的RA患者至少有一半使用了抗TNF-α治疗。动物实验表明，通过单克隆抗体类似物（即使剂量超过40mg/kg）抑制小鼠的TNF-α均未出现母体毒性、胚胎毒性及致畸性。这组药物在FDA均列为B类。

 目前有个案报道提示，妊娠期内应用英利昔单抗可发生早产和新生儿夭折，但存活者随访近2年没有出现畸形。Chambers等观察了3组孕妇，其中接受阿达木单抗或英利昔单抗治疗的RA患者32例，未接受抗TNF-α治疗的RA患者74例及无RA的健康孕妇49例，结果流产率和畸形率在3组间无差别，但RA组和健康组相比在早产和低体重儿的出生率明显增多。提示，可能是RA疾病本身而非抗TNF-α药物引起了上述不利结果。最近的Hyrich等［18］观察了32例（91％为RA）妊娠时接受抗TNF-α治疗的孕妇，结果活胎出生率为69%，流产率为22%，有9%的患者选择终止妊娠。这些数据与美国普通人群的近似。可见，妊娠期使用抗TNF-α治疗并未增加母婴的风险。尽管如此，妊娠期使用肿瘤坏死因子拮抗剂仍需谨慎。目前尚无哺乳期使用TNF-α拮抗剂的研究，该类药物治疗期间应避免母乳喂养。

 抗风湿治疗对男性生育力及妊娠风险的影响—— 甲氨蝶呤对生精能力无明显影响，也可能导致可逆性不育，建议于计划怀孕前3个月停用。来氟米特对男性生育力的影响甚微，由于缺乏足够资料，目前推荐，对服用来氟米特又想生育的男性可参考女性患者的方案，服用消胆胺8g，3/d，共11d。柳氮磺吡啶可影响晚期精子成熟，停药2~3个月后，精子质量可以恢复，能成功受孕。长期服用硫唑嘌呤、环孢素A或吗替麦考酚酯似乎不会降低男性的生育力，而环磷酰胺引起男性生殖细胞损害，常导致不可逆性生育力降低。