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费城盛会 开启风湿病研究新篇章

    10月16～21日，第73届美国风湿病学年会（ACR/ARPH）在承载着悠久历史的美国古城费城隆重举行。本次会议涉及风湿病学各主要领域的多个热点话题。

    本报特邀卫生部中日友好医院王国春教授组稿，为读者带来会议精彩内容，于本期及下期刊出，敬请关注。

    脊柱关节病

    解放军总医院 张江林

    诊断

    炎性腰背痛定义新标准

    国际脊柱关节炎评估工作组（ASAS）强调，炎性腰背痛（IBP）为脊柱关节病（SpA）和强直性脊柱炎（AS）分类标准的重要指标。但IBP准确定义未被完全认可，由于其敏感性和特异性限制，诊断需结合其他指标综合考虑。

    最近一套新标准被推荐用于IBP定义，对年龄＜45岁、慢性腰背痛超过3个月者，以下提示IBP：① 有晨僵；② 活动后改善而休息无缓解；③ 因腰背痛半夜醒来；④ 交替性臀区疼痛。研究显示，如上述4条中存在2条，诊断IBP特异性为81.2%，敏感性为70.3%，存在3条特异性＞95%。

    中轴SpA新分类标准

    早期AS诊断标准可提醒医师，慢性腰背痛患者可能存在炎性脊柱疾病。研究表明，患慢性（＞3月）下腰痛、年龄＜45岁患者，如具备IBP临床症状、人类白细胞抗原（HLA）-B27阳性或有影像学骶髂关节炎证据之一，则3～5例中即有1例诊断为中轴SpA，证实该标准易于临床实施。

    ASAS中轴SpA新分类标准为：腰背痛3个月以上、起病年龄＜45岁者，由X线或MRI证实的骶髂关节炎加至少1条SpA表现，或HLA-B27阳性加至少2条其他SpA表现，其中SpA表现包括IBP、关节炎、肌腱炎（足跟）、眼色素膜炎、指/趾炎、银屑病皮疹、克罗恩病/溃疡性结肠炎、对非类固醇类抗炎药（NSAID）反应好、SpA家族史、HLA-B27阳性和CRP水平增高。新标准敏感性为82.9%，特异性为84.4%（特异性高于ESSG标准和AMOR标准）。影像学证实骶髂关节炎的敏感性为66.2%，特异性为97.3%。新标准在临床研究中能可靠分类患者，利于有慢性腰背疼痛的中轴SpA患者的诊断。

    诊断工具

    与SpA相关的实验室指标为HLA-B27（疾病早期最重要的诊断参考指标）和CRP（半数患者升高）。影像技术对SpA、尤其是AS的诊断最关键，但疾病早期甚至多年后骶髂关节放射学表现常正常，而MRI可至少提前3年预测明确的骶髂关节炎所致改变。临床研究证实，新MRI积分系统对评价接受TNF拮抗剂治疗IBP的AS患者的骶髂关节或脊柱炎症变化敏感。因此MRI为评价早期SpA、包括分类未定SpA的最有价值工具，不仅可发现中轴关节肌腱端病和滑膜炎，还可评价外周关节和肌腱端。

    病因

    HLA-B27基因

    SpA尤其AS有强遗传倾向。至少1/3遗传因素由HLA-B27决定。90%~95%AS患者HLA-B27阳性，5%HLA-B27阳性个体可能患AS，其亲属的患病率也极高。HLA-B2705是目前发现的40多种HLA-B27分子亚型的原型，最常见的HLA-B2705、B2702、B2704和B2707明确与SpA相关，而B2706和B2709与AS不相关。

    其他相关基因

    其他基因如HLA-B60和HLA-DRI似乎与AS相关，但不太重要。

    最近有研究显示，ARTS-1多肽性、白介素（IL）-23受体和IL-1基因簇与AS相关，但原因不明。TNF-α基因也与AS相关，但在AS中TNF基因多肽性主要作用并不相同。NOD2（CARD15）基因型与克罗恩病相关，但未发现与原发性AS相关，与克罗恩病相关SpA亦无显著关联趋势。AS中转化生长因子（TGF）-β研究也未获肯定的阳性结果。

    治疗

    结合ASAS/EULAR工作组建议，SpA或AS治疗应根据以下方面个体化：疾病表现（中轴、外周、肌腱端、关节外症状和体征）、症状程度、临床表现、预后因素、疾病活动性或炎症状态、疼痛、功能、致残或跛行、结构损害、髋关节受累、脊柱畸形、一般临床情况（年龄、性别、并发疾病及合并用药）和患者期望值。病情监测包括病史、临床指标、实验室和影像学检查、收集所有ASAS积分系统临床表现。监测频次应根据症状严重性和用药个体化，理想治疗方案需结合非药物（患者教育与规律锻炼）和药物治疗。

    NSAID

    NSAID被推荐为治疗AS疼痛和僵硬感的一线药物。对NSAID反应好可作为诊断条件，反应不良可能提示预后差。临床经验提示，对活动期AS应足量连续应用NSAID以控制疼痛和疾病程度。最新研究表明，连续2年NSAID治疗甚至可能延缓放射学进展。

    但NSAID的胃肠道和潜在心血管毒性会限制其应用。约一半AS患者单用NSAID不能有效控制症状。止痛剂如对乙酰氨基酚和阿片类药物可用于NSAID治疗不满意或失败、有禁忌证和不耐受的患者。

    NSAID和锻炼是改善脊柱症状的标准治疗。过去一年里，理疗和NSAID仍为脊柱疾病患者的基线治疗，疾病活动性特别是脊柱炎症功能和损害程度很可能影响理疗和规律锻炼结果。

    DMARD

    DMARD治疗SpA效果欠佳，无证据表明其对中轴疾病有效（如SSZ和MTX）。SSZ可改善外周关节炎却无法缓解脊柱疼痛。最新研究显示，MTX和来氟米特对AS中轴表现无效，但对外周关节炎有一定疗效，且对银屑病关节炎的皮疹和关节炎有效。

    最近一项多中心随机对照试验证实，SSZ对未分化脊柱关节病（USpA）和早期AS的脊柱痛有一定疗效，与安慰剂相比，SSZ可降低有IBP而无外周关节炎患者的疾病活动性，但尚无确定结论。

    生物制剂

    TNF拮抗剂是近年脊柱炎症治疗中最具价值的进展。各大型研究显示，与安慰剂相比，英夫利昔、依那西普、阿达木和戈利木单抗可明显短期改善脊柱疾病、功能和炎症指标。阿达木可延缓AS患者脊柱强直。但停用TNF拮抗剂后疗效很快消失。

    MRI证实TNF拮抗剂对活动性脊柱炎症有效，但病情改善作用（如抑制结构破坏）不能被修订后AS脊柱评分（SASSS）证实。

    已证实，TNF拮抗剂对银屑病关节炎的外周关节症状和皮肤病变有效。依那西普对炎性肠病无效，因此在该SpA亚组不推荐其作为一线治疗。生物制剂安全性总体较好，依那西普较单克隆抗体似乎更少引起结核病。

    TNF-α拮抗剂可用于病情持续高度活动者及ASAS推荐方案治疗失败者。无证据表明，TNF-α拮抗剂治疗中轴疾病患者要先于或同时合并应用DMARD。

    关于Anakinra（重组人IL-1受体阻滞剂）、利妥昔单抗、abatacept和tocilizumab（TCZ）等治疗AS，目前尚无定论。

    其他治疗

    关节肌肉炎症部位可局部注射皮质类固醇，但无证据表明全身应用皮质类固醇对中轴SpA有效。有难以控制疼痛、致残的髋关节受限并有影像学破坏证据时，可考虑关节置换。对有美观和功能要求者可行脊柱矫形手术。

    生物制剂：疗效与安全性并重

    卫生部中日友好医院 王国春

    细胞因子抑制剂

    TNF拮抗剂

    TNF拮抗剂是最早用于风湿病治疗、剂型和相关研究最多的生物制剂。

    BeSt试验定义早期RA中快速进展型(RRP)为修订Sharp评分每年进展(SvdH)≥5分。该研究发现，RF和（或）抗CCP抗体阳性、CRP>35 mg/L及高基线SvdH为RRP的重要独立风险因素，有RRP风险因素者早期应用英夫利昔单抗(IFX)+ MTX可在临床症状和影像学改变方面明显获益。

    比利时一项研究对160例持续接受IFX+MTX治疗的RA患者观察7年后报告，患者DAS评分和健康评估问卷（HAQ）评分维持低水平且无特殊不良反应，不良反应主要出现在治疗前2年。多项研究发现，IFX治疗AS可维持长期疗效，包括临床缓解及实验室炎性指标改善，无额外风险。

    RESPOND研究显示，对未经MTX治疗的银屑病关节炎(PSA)患者，IFX+ MTX疗效显著优于单一MTX治疗。

    意大利一项研究对53例幼年特发性关节炎(JIA)相关葡萄膜炎患者予IFX或ADA治疗，对28例患者随诊超过1年，其眼部病变均被控制，无其他不良反应。西班牙一项荟萃分析显示，对传统药物治疗无效的非感染性炎性葡萄膜炎（白塞病、JIA和其他自身免疫病相关葡萄膜炎），IFX治疗安全有效。另一研究报告，接受IFX治疗的葡萄膜炎患者临床缓解6个月后停药可长期维持缓解。

    IL-6受体拮抗剂

    TCZ为主要的IL-6受体拮抗剂，可用于治疗RA。美国一项研究对MTX治疗反应不佳的RA患者随机给予MTX联合TCZ 4 mg/kg、8 mg/kg或安慰剂，52周后均予以TCZ 8mg/kg＋MTX治疗。结果为，TCZ 8mg/kg＋MTX可显著抑制骨破坏而不良反应与安慰剂相当。

    T/B细胞抑制剂

    阿巴西普(ABA)通过抑制T细胞活性治疗RA。法国学者对RA患者予ABA 10 mg/kg 或安慰剂联合 MTX，观察简明疾病活动指数（SDAI）和影像学进展发现，3个月时ABA组达低疾病活动度患者比例显著高于安慰剂组，且这些患者在12个月时影像学进展更慢。

    利妥昔单抗可清除B细胞，经美国食品与药物管理局（FDA）批准用于TNF拮抗剂治疗失败的RA。英国学者报告，其疗效与B细胞清除呈正相关，且1000 mg组B细胞清除作用优于500 mg组。

    安全性

    结核菌感染是应用生物制剂的突出问题，除结核菌素纯蛋白衍生物（PPD）试验和X线胸片外，γ-干扰素释放试验 (IGRA) 开始被用于筛查潜伏结核。德国学者在205例风湿病患者用生物制剂前予IGRA、PPD试验和X线胸片检查。结果为，19例IGRA检测为潜伏结核的患者仅3例PPD阳性、1例胸片提示潜伏结核，14例（74%）PPD和胸片未能筛查出。建议应用IGRA筛查潜伏结核。

    中国学者对有乙型肝炎病史、肝功能正常的40例RA患者予以IFX+MTX，结果为在治疗的26周内，其总胆红素（TBil）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）及天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平正常。

    酪氨酸激酶抑制剂

    CP-690550为JAK-3（一种胞浆内酪氨酸激酶）抑制剂。有学者报告了CP-690550单药与CP-690550+MTX治疗活动性RA的2期临床试验结果。联合治疗组予对MTX耐药的507例RA患者不同剂量CP-690550或安慰剂，结果为12周时3 mg、每日2次以上剂量组达ACR临床改善至少20%、50%和70%标准（ACR20、50和70）/DAS28缓解率显著高于安慰剂组，24周时5 mg、每日2次以上剂量组仍有疗效优势。188 例(37.1%)患者出现不良反应，21例 (4.1%)发生严重不良事件，1例患者死于治疗相关肺炎引起的呼吸和心功能衰竭，最常见副作用为上呼吸道感染、头痛、腹泻和恶心。在单药治疗组，5 mg、每日2次的疗效优于安慰剂，54.2%患者有不良反应，3%有严重不良反应。该研究证实，JAK-3抑制剂单药或与MTX联用治疗活动性RA安全有效。