|
2006年风湿病学进展回顾 北京大学人民医院 史晋霞 栗占国 |
|
2006年,风湿病学的临床及基础研究均有很多新进展。研究热点主要集中在发病机制、遗传易感性、生物制剂的疗效及安全性、治疗新靶标的研究及实验室诊断等方面。以下对近1年来发表的文献、2006年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)年会及美国风湿病学会(ACR)年会等国际会议的代表性研究进行复习及简要综述,供风湿病学界及相关学科同行参考。 |
美国风湿病学会(ACR)年会惯例是邀请两位专家对过去1年发表的对风湿病学基础和临床研究有重要影响的文献进行综述和点评。在2006 ACR年会上,美国纽约Weill医学院JE Salmon教授和洛杉矶加利福尼亚大学David Geffen 医学院DE Furst教授分别对基础和临床研究进行述评。
在基础研究方面Salmon教授重点就以下文献进行述评
1. 瑞士Lausarne大学 Martinon等发表在《自然》(Nature 2006,440∶237)上的文章中提出, 痛风的尿酸结晶能活化含有NALP3(也称作cryopyrin)的炎症小体。炎症小体是胞浆内的多种蛋白复合体,可激活前炎症级联过程的前体,后者可将白细胞介素1前体(pro-IL-1)分解成IL-1活性形式,诱发炎症反应。
2. 美国国立关节炎、肌骨骼与皮肤疾病研究所Goldbach-Mansky等在《新英格兰医学杂志》(N Eng J Med 2006,355:581)上发表的一项研究显示,每日注射阿那白滞素(anakinra,一种IL-1受体拮抗剂)能显著改善新生儿期起病的多系统炎性疾病(neonatal-onset multisystem inflammatory disease)的临床病情和实验室指标。
3. 美国达拉斯贝勒免疫研究所Pascual在《实验医学杂志》(J Exp Med 2005,201:1479)上发表的一项研究显示,IL-1是全身型的青少年特发性关节炎(systemic onset juvenile idiopathic arthritis)炎症级联过程的一个主要介质,可作为该病的一个治疗靶点。
4. 美国洛克菲勒大学Kaneko等在《科学》(Science 2006,313∶670)上发表的一篇报告中指出,免疫球蛋白G (IgG) 通过其Fc段唾液酸化作用而获得抗炎功能。唾液酸化作用的差异可能导致稳态下固有的抗炎症活性向抗原激惹触发的前炎症效应切换。
在临床研究方面,Furst教授重点就以下文献进行述评
1. 瑞典卡罗林斯卡研究院Klareskog等在《关节炎与类风湿》(Arthritis Rheum 2006,54∶38)上发表的一项研究提示,在某些HLA-DR相关的抗原表位基因背景下,吸烟可触发针对瓜氨酸化蛋白的类风湿关节炎特异性免疫反应,从而使瓜氨酸抗体阳性患者类风湿关节炎患病风险升高。
2. 美国加利福尼亚大学McMahon等在《关节炎与风湿病杂志》(Arthritis Rheum 2006,54∶2541)上发表的研究提示,对于许多系统性红斑狼疮患者,高密度脂蛋白(HDLs)是一种前炎症物质,且与氧化低密度脂蛋白(LDLs)水平升高相关。研究者认为,HDLs异常可损害患者保护LDL免于氧化的能力,从而使这些狼疮患者易发生动脉粥样硬化。
3. 美国犹他大学医学院Clegg等在《新英格兰医学杂志》(N Eng J Med 2006,354∶795)上发表的一项研究显示,葡萄糖胺和硫酸软骨素单独或联合使用并不能显著缓解膝部骨关节炎患者的疼痛。但分析该研究的结果提示两者的联合应用对一部分中重度膝关节疼痛的患者可能有效。
4. 美国罗切斯特梅奥临床医学院Bongartz等在《美国医学会杂志》(JAMA 2006,295∶2275)上发表了对抗肿瘤坏死因子(TNF)抗体治疗类风湿关节炎疗效研究进行的荟萃分析结果。有证据表明,接受抗TNF抗体治疗的类风湿关节炎患者发生严重感染及剂量依赖的恶性肿瘤风险升高。但Furst教授认为,该研究并无特殊的新发现。
5. 美国加利福尼亚大学 Tashkin等在《新英格兰医学杂志》(N Eng J Med 2006,354∶2655)上的一项研究显示,活动性肺泡炎及硬皮病相关的肺间质病变患者接受环磷酰胺口服治疗1年后,肺功能、呼吸困难症状、皮肤厚度及健康相关生活质量发生了有统计学意义但幅度并不大的改善
二十年国内外风湿病学研究回顾
北京大学人民医院风湿免疫科 穆荣 栗占国
--------------------------------------------------------------------------------
近二十年是国内外风湿病学发展最为迅速的时期。风湿性疾病的临床诊断、治疗及基础研究均取得了许多令人瞩目的进展。本文以国内外的大量研究为依据，着重对该类疾病临床研究中的新观点和新认识进行了归纳，希望对临床工作有所裨益。
类风湿性关节炎
１．共同表位在类风湿性关节炎（ＲＡ）发病中的作用 ＲＡ共同表位（ＱＫ／ＲＲＡＡ，ＳＥ）通过抗原的分子模拟及模糊识别机制诱导ＲＡ的发生及病变进展。携带ＳＥ的ＨＬＡ－ＤＲＢ１０４０１、０４０４、０４０５等亚型的ＲＡ患者的病情一般较重，可早期出现关节破坏及常伴有血清中多种自身抗体阳性。这些ＨＬＡ－ＤＲＢ１亚型的测定对判断ＲＡ的预后有重要意义。
２．早期和非常早期ＲＡ的概念 最近有研究者认为，可将病程小于１２周者称为非常早期ＲＡ，病程在１２周至２年之间者称为早期ＲＡ。在治疗上强调尽早应用慢作用抗风湿药ＤＭＡＲＤｓ，以控制ＲＡ病变的进展。研究证实，发病后３个月内接受治疗的患者，预后明显好于３～６个月后开始治疗者。
３． 发现抗聚丝蛋白抗体群（ＡＦＡｓ） 该组抗体包括抗角蛋白抗体（ＡＫＡ）、抗核周因子（ＡＰＦ）、抗聚丝蛋白抗体（ＡＦＡ）及抗环状瓜氨酸多肽抗体（抗ＣＣＰ抗体）等。ＡＦＡｓ是一组对ＲＡ有很高特异性的抗体，对本病的早期诊断和预后判断均有重要意义。
４． 影像学技术在早期ＲＡ诊断中的应用 磁共振成像（ＭＲＩ）可发现早期ＲＡ滑膜炎及骨质破坏（发病后３个月）。同时，ＭＲＩ对滑膜炎和腱鞘炎的诊断有重要价值。超声多普勒技术也可发现滑膜炎的存在，但对骨侵蚀的辨别不如ＭＲＩ敏感。正在进一步研究之中的相关技术还有激光透照术等。
５． ２００２年美国风湿病学会（ＡＣＲ）推出新的ＲＡ治疗指南 与１９９６年第１版相比，２００２年发表的ＲＡ治疗指南的主要变化为：①增加了５种新的治疗药物：来氟米特、依那西普（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、英利昔单抗ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ、环孢素和米诺环素；②将免疫吸附列为ＲＡ的治疗方法之一；③将甲氨蝶呤（ＭＴＸ）的推荐剂量由（７．５～１５）ｍｇ／周增至（７．５～２０）ｍｇ／周。
６．新型免疫抑制剂和生物制剂的应用 来氟米特、环孢素、他克莫司（ＦＫ５０６）和西罗莫司等在重型及顽固性ＲＡ患者治疗中均有较好疗效。可溶性ＴＮＦ－α受体融合蛋白依那西普及抗ＴＮＦ－α抗体（英利昔单抗）对重症ＲＡ患者的疗效明显。重组ＩＬ－６、ＣＴＬＡ４－Ｉｇ及ＩＬ－１受体拮抗剂等其他生物制剂正逐步用于临床。
７．免疫吸附治疗列入ＡＣＲ 的ＲＡ治疗指南 近年来的大量研究证明，免疫吸附可迅速而有效清除血清中的自身抗体、异常免疫球蛋白以及炎性细胞等致病性成分，迅速缓解病情，疗效显著。２００２年ＡＣＲ将其纳入ＲＡ治疗指南。但应强调，免疫吸附治疗必须与ＤＭＡＲＤｓ联合应用，才能使病情长期缓解。
８． 选择性环氧合酶（ＣＯＸ）－２抑制剂的出现 选择性ＣＯＸ－２抑制剂对胃肠道、血小板及肾脏正常表达的ＣＯＸ－１抑制较轻。在大样本研究中，该类制剂较传统ＮＳＡＩＤｓ的胃肠道不良反应发生率显著降低。
９．强调ＤＭＡＲＤｓ联合用药在ＲＡ治疗中的重要性 多数ＲＡ患者需要联合应用两种或两种以上ＤＭＡＲＤｓ，病情才可完全缓解。既往研究表明，ＤＭＡＲＤｓ联合治疗与单药治疗者，３个月内的临床缓解率分别为４２％和１７％。
１０． 糖皮质激素治疗ＲＡ 的观点趋向一致 近年的研究证实，早期ＲＡ患者接受泼尼松（７．５～１０）ｍｇ／日单药治疗，有延缓ＲＡ滑膜破坏的作用。在部分患者，泼尼松可有效改善关节肿痛，但应严格掌握适应证（如血管炎、难治性ＲＡ） 尽可能小剂量短疗程应用。同时，应积极联合ＤＭＡＲＤｓ治疗。
系统性红斑狼疮
１． ＡＣＲ于１９９７年重新修订系统性红斑狼疮（ＳＬＥ）分类诊断标准 主要改变为：①取消狼疮细胞阳性和梅毒血清假阳性反应两项指标；②增加抗磷脂抗体阳性一项指标。
２． 盘状红斑狼疮于１９９３年更名为慢性皮肤型红斑狼疮（ＣＣＬＥ） 其定义为皮肤活检符合狼疮表现，但不满足ＡＣＲ关于ＳＬＥ诊断标准者。
３． 抗核抗体检测阳性率提高 抗核抗体（ＡＮＡ）的检测中以Ｈｅｐ－２细胞代替鼠肝等作为底物后，大大提高了ＡＮＡ阳性率。
４． 药物性狼疮发病机制的新认识 药物可通过影响Ｔ细胞ＤＮＡ甲基化，促进某些基因表达，引起自身反应性Ｔ细胞活化导致发病。米诺环素和Ｄ－青霉胺等均可诱导药物性狼疮。
５． 新的ＳＬＥ血清学标志物的发现 细胞膜ＤＮＡ抗体及抗核小体抗体（ＡｎｕＡ）对诊断ＳＬＥ的特异性较高。抗神经元抗体及抗Ｈｕ抗体对诊断狼疮脑病比较敏感且相对特异，且与病情活动有关。血清同型半胱氨酸与动脉粥样硬化有关，而 Ｄ－二聚体与肺动脉栓塞相关。
６． ＳＬＥ相关的影像学技术发展迅速 单光子发射计算体层扫描技术（ＳＰＥＣＴ）对诊断狼疮中枢损害有较高特异性，并由此证明，狼疮性头痛与自主神经调节异常导致的血管扩张有关；经食管心电图可发现ＳＬＥ患者Ｌｉｂｍａｎ－Ｓａｃｋｓ心内膜炎及无症状性心肌功能失调；磁共振血管成像术可辨别ＳＬＥ血管炎性病变；超声多普勒诊断ＳＬＥ肺动脉高压较敏感。
７． 治疗难治性ＳＬＥ的药物增加 来氟米特、霉酚酸酯和ＦＫ５０６等新型免疫抑制剂也可试用于难治性ＳＬＥ。抗Ｂ淋巴细胞ＣＤ２０的单克隆抗体ｒｉｔｕｘｉｍａｂ可能对ＳＬＥ有效。
８． 狼疮中枢神经系统损害的局部治疗效果肯定 鞘内注射ＭＴＸ及激素等对狼疮脑病的疗效肯定，起效迅速，不良反应少，并可减少全身激素用量。
９． 静脉注射丙种球蛋白（ＩＶＩＧ）的应用 ＩＶＩＧ对ＳＬＥ合并重度感染、血小板减少、炎性肌病、多发神经炎者和有反复流产史的妊娠者疗效肯定。
１０． 自体干细胞移植的应用 适用于免疫抑制剂及激素疗效不佳，重要脏器功能仍处代偿期的患者，但部分患者复发，且有一定风险，应严格掌握适应证。
干燥综合征
１． ２００２年发表了新的干燥综合征国际分类诊断标准 该标准的敏感性为８９．５％，特异性为９５．２％。新标准强调了患者口干、眼干的客观检查及血清学诊断试验的方法，并进一步明确了排除诊断条件。
２． 抗α－胞衬蛋白抗体的发现 国内外研究均证明，干燥综合征患者血清中存在α－胞衬蛋白抗体。该抗体诊断干燥综合征的敏感性为５２％～９５％，特异性为８７％～１００％。此外，β－胞衬蛋白在干燥综合征的诊断中亦具有一定意义
３． Ⅲ型毒蕈碱样乙酰胆碱（Ｍ３）受体抗体与干燥综合征有关 该抗体可阻断植物神经对残余外分泌腺体的调节作用，并产生腺体外神经功能紊乱症状。抗Ｍ３受体抗体对原发性干燥综合征诊断有重要意义，敏感性为８０％～９０％，特异性为９０％。
４． 原发性干燥综合征患者合并胆汁淤积受到重视 应诊断为原发性干燥综合征胆管炎还是原发性干燥综合征合并胆汁性肝硬化尚有争议。血清碱性磷酸酶及γ－谷氨酰转肽酶水平升高、线粒体Ｍ２亚型抗体阳性及肝活检病理学检查有助于诊断本病。治疗可选用熊去氧胆酸、激素及免疫抑制剂。
５． Ｍ３受体激动剂匹罗卡品、环戊硫酮对口干、眼干症状有效 匹罗卡品可使唾液分泌率提高２０％～４０％。经３个月以上治疗，患者的非刺激性唾液分泌量也增加。常用剂量为匹罗卡品２０ ｍｇ／日，环戊硫酮（１５～３０）ｍｇ／日。此外，环孢素滴眼液可能对干燥性角膜炎有效。
６． 羟氯喹在干燥综合征中的作用 羟氯喹可明显降低干燥综合征患者唾液中ＩＬ－６和透明质酸酶水平，对口干等自觉症状的改善尚无定论。来氟米特和白芍总苷可能对干燥综合征有效。
其他风湿性疾病
１． 治疗强直性脊柱炎的药物增加 抗ＴＮＦ－α制剂依那西普、英利昔单抗可试用于对常规治疗无效的强直性脊柱炎患者。此外，来氟米特、沙利度胺及羟氯喹对强直性脊柱炎治疗有效。
２． 未分化结缔组织病（ＵＣＴＤ）概念的提出 ＵＣＴＤ应具有一项以上典型的风湿病症状或体征（如关节炎或雷诺现象），伴至少一项高滴度自身抗体阳性，病程至少２年，而且不符合任何其他结缔组织病的诊断标准。
３． 对混合结缔组织病（ＭＣＴＤ）的认识逐渐提高 研究发现，混合结缔组织病患者可具有ＨＬＡ－ＤＲ４、ＤＲ２、ＤＱＡ１０１０３及ＤＱＢ１０３０１基因亚型。ｕ１ＲＮＰ抗体阳性与 ＤＲ４和ＤＲ２ 亚型密切相关。
４．对反应性关节炎的认识及诊断水平的提高 Ｒｅｉｔｅｒ综合征和反应性关节炎属同一范畴，后者的含义更广泛，不局限于三联病的概念。诊断上强调感染的症状或客观证据，并能除外其他关节炎，本病ＨＬＡ－Ｂ２７可阴性。
５． 药物导致的ＡＮＣＡ相关性血管炎受到重视 丙基硫氧嘧啶等药物可诱发小血管炎，临床特点为血清中出现多种组分的抗中性粒细胞胞浆抗体（ＡＮＣＡ）。
６． 未分化关节炎概念的提出 出现外周关节炎而不符合任何其他关节炎诊断标准者可考虑为未分化关节炎。但应长期随访是否为某些结缔组织病的早期表现。
７． 骨质疏松的治疗 二膦酸盐、雌激素补充疗法（ＨＲＴ）及降钙素可降低骨质疏松患者骨折的风险。其中ＨＲＴ因可能增加发生乳腺癌的风险，不宜作为绝经期妇女预防和治疗骨质疏松的长期措施，可以雌激素受体调节剂雷诺昔芬替代。
８． 骨关节炎患者镇痛首选对乙酰氨基酚 但对于临床上有炎症反应的骨关节炎患者，美国风湿病学会及中华风湿病学会制定的治疗指南中建议可应用ＮＳＡＩＤｓ抗炎镇痛。曲马多可作为不宜接受ＮＳＡＩＤｓ治疗或疗效欠佳患者的止痛药物
柳氮磺胺吡啶的药物作用机制还未彻底清楚
近20年，柳氮磺胺吡啶作为慢作用抗风湿药广泛应用于多种风湿病尤其是炎症性关节病的治疗，该药服用方便、安全、起效较快，并且不影响胎儿生长发育，对妊娠期或准备怀孕的女性患者较其它慢作用药更为安全。
柳氮磺胺吡啶 风湿病 关节炎 治疗
柳氮磺胺吡啶（Sulfasalazine,SSZ,或Salicylazosulfapyridine,SASP）是磺胺吡啶（SP）与5-氨基水杨酸（5-ASA）的偶氮络合物，最早于40年代被试用于类风湿性关节炎的治疗，但未能引起重视。1980年McConkey等报道SSZ对类风湿性关节炎有效，从而引起了人们对SSZ的兴趣。近20年，SSZ已作为慢作用抗风湿药广泛应用于多种风湿病尤其是炎症性关节病的治疗。
1 作用机制
SSZ在结肠中被细菌产生的偶氮还原酶裂解，释放出5-ASA和SP，其中SP可能是抗风湿的活性成分[1]，并且SSZ副作用的产生也主要与SP有关。SSZ可能通过抗菌、抗炎和免疫抑制等作用发挥抗风湿效应。
1.1 抗菌作用
SSZ可抑制肠道菌群，而肠道细菌感染可能与脊柱关节病的发病有关，尽管大多数该病患者在临床上没有肠炎表现，但肠镜下可见肠道粘膜炎症表现，并且随病程进展而变化。关节炎缓解时往往伴肠道炎症消失，而关节病变活动时往往肠道炎症持续存在[2]。脊柱关节病亚临床型肠道炎症的发现为使用SSZ治疗提供了合理的依据。临床观察也发现强直性脊柱炎患者血清的抗肺炎克雷伯杆菌、抗大肠杆菌抗体较正常人明显升高，SSZ治疗后抗体水平明显下降。
1.2 抗炎作用
SSZ和甲氨蝶呤作为新的一类抗炎药，其抗炎作用机制与传统非类固醇类抗炎药（NSAIDs）不同，它们是通过促进炎症部位腺苷释放而发挥抗炎作用的[3]。SSZ和甲氨蝶呤通过抑制嘌呤合成过程中AICAR转甲酰酶（5-aminoimidazole-4-carboxamidoribonucleotide transformylase）引起细胞内AICAR聚集以及腺苷释放增多，腺苷与炎症细胞表面的A2型腺苷受体结合，从而抑制炎症细胞活性。新近又发现[4]SSZ和甲氨蝶呤促进腺嘌呤核苷酸转化为腺苷的作用与外-5′-核苷酸酶（ecto-5′-nucleotidase）有关。另外，SSZ还可抑制肥大细胞释放组胺。
1.3 免疫抑制作用
SSZ对多种炎症细胞有抑制作用：可明显抑制中性粒细胞的趋化作用和中性粒细胞的髓过氧化酶活性，减少氧自由基生成。SSZ还可加速中性粒细胞的凋亡[5]，可抑制丝裂原诱导的淋巴细胞转化，还可抑制肥大细胞合成与释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等。新近研究发现SSZ通过抑制核因子-κB（NF-κB）发挥免疫抑制作用[6]。NF-κB是一种重要的核转录因子，参与调控多种重要免疫因子的表达，在调节机体免疫反应中起重要作用。SSZ能抑制TNF-α、脂多糖（LPS）及佛波酯诱导的NF-κB活性。进一步的研究又发现SSZ通过抑制因子（IκBα）蛋白激酶活性，抑制IκBα的降解及磷酸化，从而抑制NF-κB的活性。
1.4 其它
SSZ通过抑制c-fos基因表达，在转录水平上抑制体外培养的类风湿性关节滑膜细胞的增殖，并抑制其产生细胞因子如IL-1β、IL-6等。SSZ还可抑制IL-1β刺激下的软骨细胞产生糖胺多糖、胶原酶、金属蛋白酶及前列腺素PGE2，从而对类风湿性关节炎患者软骨破坏起保护作用。另外，SSZ也有抗叶酸作用。
2 临床应用
2.1 类风湿性关节炎
1980，McConkey等报道74例类风湿性关节炎经SSZ治疗4周后，临床症状明显改善，血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）明显下降，并且这种改善一直持续34周。以后又进行的一系列对照研究发现，SSZ治疗RA的疗效与甲氨蝶呤、羟氯喹、青霉胺、口服或注射金剂相近，并且起效较其它慢作用药要快。
目前国外治疗类风湿性关节炎最常用的二线药包括甲氨蝶呤、SSZ和羟氯喹，青霉胺和金剂使用已较少。SSZ不影响甲氨蝶呤的药代动力学，反之亦然[7]。SSZ和甲氨蝶呤联用是目前国外最常用的联合治疗方案，两者联合时疗效明显增加。由于SSZ和甲氨蝶呤都具有抗叶酸作用，为此，Nisar等[8]研究了SSZ和甲氨蝶呤联合时的毒副作用，发现32例联合治疗组中有5例撤药（其中4例因副作用，1例因无效），63例单用甲氨蝶呤组中有17例撤药（其中7例因毒副作用），表明SSZ和甲氨蝶呤联用时的毒性较单用甲氨蝶呤无明显增加。同样，SSZ和口服金剂金诺芬(Auranofin)联合时的疗效也较单用金剂明显增加，而副作用不增加。另外，O′Dell等[9]对102例单一慢作用药无效的类风湿性关节炎患者予以SSZ、甲氨蝶呤和羟氯喹三联治疗，结果较单用甲氨蝶呤或甲氨蝶呤加SSZ联合治疗疗效显著（病情改善率分别为77%、33%和40%），并且毒副作用无明显增加（3组因毒副作用而停药者分别为7、3和3例）。
2.2 脊柱关节病
脊柱关节病是一大类以脊柱受累为主的关节炎性疾病，包括强直性脊柱炎、反应性关节炎和/或瑞特综合征(Reiter's syndrome)、银屑病关节炎、肠病性关节炎及未定型脊柱关节病。在其二线药治疗中，SSZ是唯一经全面系统研究证实有效的药物，而其它二线药如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤（Azathioprine）可能仅对部分强直性脊柱炎和瑞特综合征有效。
2.2.1 强直性脊柱炎 1984年Amor等首先报道了SSZ治疗强直性脊柱炎尤其是对有外周关关节炎者有效。以后相继有多个SSZ治疗强直性脊柱炎的临床试验报道，但结果不大一致，如有报道晨僵、腰痛、扩胸度、脊柱活动度等临床症状与体征有报道减轻或改善，亦有报道无效。Clegg等[10]报道了一项大规模多中心双盲安慰剂对照试验结果。该试验对15个中心、264例NSAIDs无效的活动期强直性脊柱炎患者予SSZ2g/d，疗程36周，结果SSZ治疗组有效率与安慰剂组无明显差异（分别为38.2%和36.1%，P=0.73），SSZ组仅血沉下降较安慰剂组明显（P＜0.0001)，但SSZ对外周关节疗效显著，能明显改善强直性脊柱炎患者的外周关节炎表现，因此SSZ可能适合于伴有外周关节受累的强直性脊柱炎患者。
2.2.2 反应性关节炎 过去认为反应性关节炎是一种较为良性、病程自限、可自行缓解的风湿病。后来发现约15%～50%患者关节炎反复发作，并演变成慢性关节炎，还可导致永久性关节功能障碍。对这些慢性关节炎期的反应性关节炎患者，NSAIDs类药常不能较好地控制病情，此时需用二线药治疗。80年代后期的几项开放试验结果显示SSZ对反应性关节炎有效。90年代又进行了进一步的对照研究。1990年Peliskova等对50例病程1年以上的反应性关节炎患者予以SSZ2～3g/d治疗，结果关节痛、背痛、ESR、IgG、IgA以及医生和病人的评价均明显改善。1995年Dougados等[11]报道的一项大规模多中心研究中，有81例反应性关节炎患者SSZ治疗后4周即起效，并且疗效持续24周，但与安慰剂组比较无显著性差异（P=0.44)。1996年Clegg等[12]对19个中心的134例病程6个月以上、NSAIDs无效的反应性关节炎患者进行了为期36周的双盲、安慰剂对照研究，治疗组予SSZ2g/d，观察关节疼痛/压痛数、关节肿胀数、医生及病人总体评价，结果SSZ治疗组4周出现疗效并且持续36周，疗程结束后治疗组有效率62.3%,安慰剂组27.7%，并且治疗组ESR下降明显（P＜0.0001）。以上结果显示SSZ对反应性关节炎有效，临床上病程6个月以上的慢性反应性关节炎患者可考虑使用SSZ。
2.2.3 银屑病关节炎 银屑病患者约6%～20%出现关节炎表现，并且关节症状与皮损的活动性通常一致。NSAIDs是治疗银屑病关节炎最常用的药物，大多数患者可明显缓解炎性疼痛，尤其是不对称、少关节炎型患者。然而，也有10%～20%的银屑病关节炎患者出现多关节受累或呈强直性脊柱炎样表现，这时往往NSAIDs无效，需用二线药治疗，包括SSZ、甲氨蝶呤和环孢素[13]。
SSZ对强直性脊柱炎和反应性关节炎有效导致了它被试用于银屑病关节炎。1988年，Earr等对34例活动期银屑病关节炎患者进行了开放试验，发现SSZ对关节炎及皮肤病变均有效，并且可降低CRP、ESR。1991年,Newman等的开放试验结果也发现SSZ对银屑病关节炎有效，用药4～8周即起效，并且耐受性良好，副作用轻微，主要是胃肠道反应如消化不良、恶心、哎吐、腹泻等。Dougados等[11]对35例NSAIDs治疗无效的活动性脊柱关节炎（包括34例强直性脊柱炎，81例反应性关节炎和136例银屑病关节炎）的研究结果表明，SSZ对银屑病关节炎的疗效最显著。SSZ治疗银屑病关节炎安全有效，被认为是较有前途的二线药[14]。
2.3 儿童慢性关节炎(juvenile chronic arthritis ,JCA)
儿童慢性关节炎也需用二线药治疗。SSZ对成人类风湿性关节炎及脊柱关节炎以及儿童炎症性肠病的疗效使其被试用于儿童慢性关节炎的治疗。80年代后期以来的多个开放试验结果显示用SSZ治疗儿童慢性关节炎安全有效。如Imundo等[15]对139例儿童类风湿性关节炎患者予SSZ31 mg·kg-1.d-1,平均观察13（1～42）个月，发现73%患者治疗后明显进步，40%治疗9.5个月后能停用所有其它药物，28%完全缓解而停用所有药物，17%因副作用停药，但停药后不良反应均可消失。1998年荷兰儿童慢性关节炎研究小组[16]进行了进一步的安慰剂对照研究，对7个中心69例以单关节或多关节起病的活动性儿童慢性关节炎患者进行为期24周的随机双盲安慰剂对照研究，治疗组予SSZ50mg·kg-1.d-1（最大剂量每天2g），发现SSZ治疗组关节指数、医生、患儿及患儿父母的总体评价、ESR、CRP均较安慰剂组明显改善，SSZ治疗组撤药率31%，安慰剂组18%（P=0.18），治疗组副作用发生率较安慰剂组明显多见（P＜0.001），但均为一过性，停药后很快消失。在二线药治疗中，儿童脊柱关节病如如儿童强直性脊柱炎首选SSZ，SSZ和甲氨蝶呤对儿童类风湿性关节炎都有效，但前者毒副作用较小[17]。
另外，Huang等[18]报道4例儿童慢性关节炎伴慢性葡萄膜炎患儿经SSZ治疗后不到8周即出现双眼前房炎症细胞减少和视力改善，提示SSZ对儿童慢性关节炎患者的慢性前葡萄膜炎可能也有效。
2.4 其它风湿病
尽管动物实验结果显示SSZ不能明显减轻NZB/NZWF1杂交鼠唾液腺和泪腺淋巴细胞浸润程度，但由于SSZ可抑制B细胞功能，它能降低血清γ球蛋白水平。临床对干燥综合征合并高球蛋白血症患者予SSZ1g/d治疗，8周后血清IgG、IgA水平明显下降。
3 用药途径和副作用
SSZ最常见的副作用是胃肠道反应。为减少胃肠道副作用，第一周予SSZ肠溶片500mg/d，分次服用，以后每周增加500mg,直至总量达2g/d。如8～10周后效果仍不明显，可增加剂量至3g/d。一般维持量为2～3g/d，低于1.5g/d时疗效难以维持，高于3g/d则疗效无增加而副作用增多。儿童一般予30～50mg·kg-1.d-1（最大剂量2g/d）。
服用SSZ可同时服用NSAIDs。有趣的是，尽管SSZ和NSAIDs都常常引起胃肠道副作用，但两者合用时SSZ却可减轻NSAIDs引起的肠道炎症及慢性失血，而其它的慢性作用药物则无此作用[19]。通常SSZ起效较快，若治疗4个月仍无效，则应停药。
SSZ的副作用虽然常见，但很少是非常严重或危及生命的。一般服药后2～8个月内出现，通常可分为两大类，第一类与剂量及患者乙酰化表型有关，包括常见的恶心、呕吐、头痛、全身不适以及少见的溶血性贫血和高铁血红蛋白血症等，这类副作用经减量或停药后消失；第二类为特异质或过敏反应，以皮疹较为常见，少见者包括中毒性肝炎、肺炎、再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症、中毒性表皮坏死松解症等。对严重过敏反应，一旦出现，立即停药，并且以后忌用。脱敏疗法可能对减少SSZ毒副作用无明显帮助。
另外，SSZ可能诱发狼疮样综合征，停药后可消失[20]。SSZ也可引起男性不育，服药后2个月内出现精子数目减少、精子运动和形态异常，但多为可逆，停药几周后可恢复生育能力。
许多慢作用抗风湿药都可能对胎儿有致畸作用，因此不适合妊娠期或准备怀孕的妇女使用，但未发现SSZ对胎儿发育有任何不良影响，并且乳汁中的SSZ浓度远远低于诱发核黄疸所需的量，因此对妊娠期或准备怀孕及哺乳期的女性患者选择SSZ可能较其它慢作用抗风湿药更安全[21]。
参考文献
1 Taggart A,Gardiner P,McEvoy F,et al.[J].Arthritis Rheum,1996;39(8):1400-1405
2 De Vos M,Mielants H,Cuvelier C,et al.[J].Castroenterology,1996;110(6):1696-1703
3 Gadangi P,Longaker M,Naime D,et al.[J].J Immunol,1996;156(5):1937-1941
4 Morabito L,Montesinos MC,Schreibman dM,et al.[J].J Clin Invest,1998;101(2):295-300
5 Akahoski T,Namai R,Sekigama N,et al.[J].J Leuk Biol,1997;62(6):817-826
6 Wahl C,Liptay S,Adler G,et al.[J].J clin Invest,1998;101(5):1163-1174
7 Haagsma CJ,Russel FG,Vree TB,et al.[J].Br J Clin Pharmacol,1996;42(2):195-200
8 Nisar M,Carlisle J ,Amos RS,[J].Br J rheumatol,1994;33(7):651-654
9 O'Dell JR,Haire CE,Erikson N,et al.[J].N Engl J Med,1996;334(20):1287-1291
10 Clegg DO,Reda DJ,Weisman MH,et al.[J].Arthritis Rheum,1996;39(12）:2004-2012
11 Dougados M,van der Linden S,Leirisalo rM,et al.[J].Arthritis Rheum,1995,38(5):816-827
12 Clegg DO ,Reda DJ,Weisman M,et al.[J].Arthritis Rheum,1996;39(12):2021-2027
13 Salvarani C,Olivieri I,Cantini F,et al.[J].Curr Opin Rheumatol,1998,10(4):299-305
14 Goupille P,Valat JP.[J].Arthritis rheum,1996;39(4):711-712
15 Imundo LF,Jacobs JC.[J].J rheumatol,1996;23（2):360-366
16 Van Rossum MA,Fiselier TJ,Franssen MJ,et al.[J].Arthritis Rheum,1998;41(5):808-816
17 Huang JL,Chen LC,[J].Clin rheumatol,1998;17(5):359-363
18 Huang JL,Hung IJ,Hsich KH.[J].Asian Pac J allergy Immunol,1997;15(2):71-75
19 Hayllar J,Smith T,Macpherson A,et al.[J].Arthritis Rheum,1994;37(8):1146-1150
20 Veale DJ,Ho M,Morley KD.[J].Br J rheumatol,1995;34(4):383-384
21 Rains CP,Noble S,Faulds D.[J].Drugs1995;50(1):137-156
|
营养与骨质疏松症——2006年世界骨质疏松日主题解析 中国医学科学院北京协和医院 夏维波 孟迅吾 |
|
每年10月20日是世界骨质疏松日,今年世界骨质疏松日的主题是“营养与骨质疏松症”。 |
解放军总医院风湿科 赵棉松 黄烽
在今年8月1-5日于马来西亚吉隆坡召开的第12届亚太地区抗风湿联盟大会（APLAR）中涉及儿童风湿病学的内容十分丰富，与会学者对儿童风湿病的基础及临床诊治等各方面进行了广泛研讨，现简要介绍如下。
系统性红斑狼疮（SLE）
北京儿童医院何晓琥教授就我国儿童期起病的SLE患者的流行病学资料进行详细分析，由于这类患者比成人期发病的SLE患者有更加急进的临床表现，所以更加需要免疫抑制剂的治疗。日本学者报告了采用环磷酰胺（CYC）静脉冲击治疗7例SLE。（男2例，女5例）患者，病程3个月～13.8年，所有患者均接受了肾脏活检和静脉CYC 0.5~1.0 g/m2每月1次，连续6个月，此后每3个月1次静脉冲击，直至病情改善。研究者评估患者的临床症状改善状况，并在三个时间点（开始CYC治疗之前，最后一次治疗后，以及资料收集时）评估患者的疾病活动度指数（SLEDAI）。
结果显示，患者治疗之前的SLEDAI积分为12 ～30，治疗后SLEDAI为2～16。1例病情无变化（表现出抗磷脂综合征），1例在第二次冲击之前死于病毒感染，1/5例病情改善的患者在最后1次冲击治疗后的6年3个月时病情复发，其余4例病情稳定 SLEDAI积分为2～16。6例患者在随访期间无1例发生感染及肿瘤，所有女性患者月经规律，仅有1例出现食欲减退。研究者认为，CYC静脉冲击治疗复发性儿童起病的SLE患者，能迅速改善其症状并未发生严重感染。
儿童SLE常常有急进的临床表现，马来西亚学者报告了2例以抗磷脂综合征伴Evans综合征为表现的幼年SLE患者，治疗包括给予低分子量肝素、华法林、乙酰唑胺及激素。伴发抗磷脂综合征与Evans综合征的SLE患者，具有血栓形成的高危险，及早识别及治疗是减少患者神经系统后遗症的关键。
脂蛋白异常是SLE患者最为常见的并发症，儿童SLE的异常脂蛋白追其原因与疾病本身及激素的使用相关。菲律宾学者分析了符合ACR诊断标准的22例SLE患儿，所有病例均接受了泼尼松治疗，累计剂量10.4 g。
多因素回归分析表明，泼尼松剂量与脂蛋白异常并无相关性，而脂酶活性降低， apo C-Ⅱ及LDL活性降低是幼年SLE患者脂蛋白异常的原因。脂蛋白异常又是动脉粥样硬化的主要危险因素，后者和其并发症（心肌梗死及脑血管事件）已被确认为是SLE的重要危险并发症。该研究结果提示，在幼年SLE患者中维持正常的脂平衡，无论是对原发性还是继发性心肌缺血及脑血管事件都是极其重要的。
针对幼年SLE疾病表现的急进形式，糖皮质激素的应用是必不可少的，但随之而来的是不可避免的副作用，儿童对于糖皮质激素副作用的应对能力与成年人相比远远不足，心脑血管的并发症、痤疮、多毛、柯兴面容等更容易使年轻患者精神沮丧，自尊心受到挫折。正是如此，使患儿治疗的顺应性下降，患儿因难以忍受激素治疗带来的副作用而中止用药，但最终却导致了疾病引起的残疾率和死亡率增加。针对这一现象，Lehman教授将其称为“隐性自杀”。做为一名儿童风湿病学专家，治疗儿童SLE患者的目标，就是要使患者的寿命达到正常人群的寿命，但是如果长期不间断地使用糖皮质激素，则这一目标难以达到。Lehman强调，将糖皮质激素维持在0.25 mg/kg·d，并结合免疫抑制剂长期使用，可能会给患者带来较好的治疗效果。该学者对15例SLE患儿使用CYC 8年后的随访显示，12例患儿病情平稳，无肾损害、脓毒症及SLE相关并发症。
幼年特发性关节炎（JIA）
中国湘雅医学院有关幼年起病的肌腱端炎相关性关节炎（ERA）的研究显示，该病以男性为主，患者表现有下肢非对称性的关节炎和肌腱端炎（74.4%），约35.9%患者有脊柱关节病家族史，20.5%患者有CT显示的骶髂关节炎，HLA-B27阳性率为100％，82.1%的患者为突发起病伴中重度的关节积液；患者在治疗8周后症状均有所改善，6个月后症状明显改善。研究者认为，如果临床医师能够较好地认识幼年ERA的特征，并在疾病的早期积极给予免疫抑制剂的联合治疗，将会产生较好的疗效。
马来西亚学者报告，JIA患者长期使用甲氨蝶呤（MTX）机会感染的发生率较高，同时增加了住院和死亡危险。在其观察的JRA患者中，有28.1%发生感染，这些患者中64% 需要住院治疗，但这些患者的总体预后较好，系统起病和长期使用激素是感染的危险因素。新加坡学者通过对1例接受MTX治疗的JRA患者的随访发现，长期小剂量MTX治疗，即使是在白细胞正常的情况下也是机会感染的危险因素。分支杆菌的感染不容忽视，在抗分支杆菌的治疗过程中并不需要终止MTX的治疗。
有关幼年起病的关节炎患者成年阶段接受针对肿瘤坏死因子（TNF-α）治疗的研究显示，TNF抑制剂在这组人群中显示出具有安全有效的作用，且有良好的性价比。
针对JIA这一儿童时期最为常见的风湿性疾病之一，埃及学者对疾病活动评分(DAS-28) 及儿童健康评估问卷残疾指数(CHAQ-DI) 评价JIA患者功能残疾的意义做了评估通过对符合诊断标准的40例JIA患者的研究显示，35%的患者有关节畸形变，多数发生在RF阳性的多关节炎型患者及接受激素治疗的患者。同样DAS-28和CHAQ-DI积分在RF阳性的多关节炎患者中也较高。而CHAQ-DI 与起病形式、疾病演变过程、激素应用等相关。Logistic回归分析显示，疾病演变过程，DAS-28可以预测CHAQ-DI；DAS-28和CHAQ-DI有助于JIA疾病活动性和功能残疾的评估。
埃及学者在本届APLAR会议上报告了1例儿童复发性多关节炎的21三体综合征患者，其在关节发病之初及1个月后，骨髓穿刺分别显示骨髓增生异常活跃及急性淋巴细胞白血病的骨髓像。患者MRI显示在邻近关节部位的红骨髓有渗出现象，报告该病例的目的在于提醒医务人员，对于关节炎患者应考虑到关节外病因，另外，该病例显示MRI在评价骨髓疾病中优于其他影像学检查。
其 他
伊朗学者收集了177例白塞病患者及临床表现与白塞病相似（但排除了白塞病诊断）的对照组病例，比较7种成人白塞病诊断分类标准在儿童白塞病患者中的准确性。结果显示，敏感性分别为：Manson & Barnes 55.1%, O’Duffy 60.7%, 国际标准71.9%,日本标准 90.4%, Dilsen 标准 79.8%, 伊朗 93.8%, Iranian 分类标准94.4%。 特异性分别为：Manson & Barnes 99.5%, O'Duffy 99.5%,国际标准100%,日本标准96.2%, Dilsen 94.6%,伊朗96.2%, Iranian 分类标准96.2%。虽然有学者认为目前的白塞病诊断标准是在成人临床资料的基础上建立的，但伊朗学者的研究显示，这7种诊断分类标准同样适合于儿童患者。
埃及学者针对新生儿的骨代谢研究结果表明，大于胎龄儿组和小于胎龄儿组血清骨钙素水平明显低于正常对照组，成骨活性在大于胎龄儿组，小于胎龄儿组及早产儿组均明显降低，提示这一类高危儿在出生后需要由有经验的内科医师和护士密切观察。同时这类婴儿存在骨质疏松的高危倾向，也应在骨骼方面给予特殊的护理与医疗。
家族性关节病是由一组不同的关节疾病组成的，这类疾病包括：家族性幼年特发性关节病（FJIA），幼年系统性关节透明变性(ISH)，结节性关节病溶解综合征（NAO综合征）等。阿拉伯学者Sulaiman 收集了1990 -2005年之间的62例患者的资料，12例FJIA患者（3例男性，9例女性）同时合并多关节炎，4例来自于同一地区不同家庭，其中2例来自于同一家族，发病的中位年龄为2.4岁，诊断中位年龄3.5岁，全部患儿均表现有炎症指标高。19例ISH患者（11例男性，8例女性）在新生儿期表现了疼痛关节的挛缩及典型的皮肤黏膜改变，其中14例的诊断不准确，13例患者来自近亲结婚家庭，5个家庭中有不止1例患者。放射学检查发现患儿有骨量减少、骨膜反应和溶骨性病变。8例患者接受了组织活检，其结果显示与诊断一致，虽然采取了积极的治疗但未能挽救16例患儿的生命，平均寿命11个月，另外3例患儿平均生存20个月。15例NAO患者发病平均年龄为3.4岁，来自于7个毫无关联的家庭，其中5个家庭有不止1例的患者，多数患儿有手的疼痛畸形。11例患儿有急进性骨溶解的表现，所有的患儿的炎症指标正常。
虽然沙利度胺（反应停）治疗的历史充满了悲剧，然而由于它独特的免疫调节作用，使其在自身免疫性疾病的治疗中仍发挥着重要作用。新加坡学者观察了8例使用沙利度胺的患儿的疗效与毒性。其中3例为系统起病的幼年特发性关节炎，2例炎性肠病性关节炎，白塞病、肌腱端相关性关节炎及Takayasu血管炎各1例，年龄均小于16岁。患儿接受沙利度胺治疗的年龄为7个月～12岁，沙利度胺剂量1～10 mg/kg·d，病程1周～5年，结果显示6例有良好的治疗效果。1例在治疗的2个月后出现外周神经病，停药后症状缓解；2例出现非特异性药疹，1例出现白细胞减少，停药1周后白细胞计数恢复。上述结果显示沙利度胺有助于儿童风湿病患者的治疗并具有较好的耐受性
糖皮质激素是否能用于治疗RA——来自美国风湿病学会第66届年会的辩论解放军总医院风湿科 黄烽 李胜光 |
|
黄烽，风湿病学博士，美国洛杉矶加利福尼亚大学博士后。现任解放军总医院风湿科主任，主任医师，硕士、博士生导师，享受政府特殊津贴。长期从事风湿性疾病临床工作，主要科研方向为强直性脊柱炎等脊柱关节病的免疫遗传发病机制及治疗。曾获１９９３年度全国首届百名中青年医学科技之星、２０００年度“求是杰出青年奖”和第六届“中国青年科技创新奖”，承担军队医药卫生中青年杰出人才科研基金、２０００年度国家自然科学基金委杰出青年科学基金等近２００万元科研课题。１９９７年起担任中华医学会风湿病学分会中青年委员、国家药品监督管理局新药审评专家。论文发表在美国Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ
＆
Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ Ｊ
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｌｉｎ
Ｅｘｐ
Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ
＆
Ｉｍｍｕｎｉｔｙ和中华医学杂志、中华风湿病学杂志等国内外著名期刊。 |
2007年有关研究进展
北京大学第一医院风湿免疫科 张卓莉
|
在2007年欧洲抗风湿病联盟年会(EULAR 2007)上,芬兰Rantalaiho报告,采用缓解病情抗风湿药(DMARD)治疗早期类风湿关节炎(RA),多药联合的长期缓解率较单一用药高。 |
|
|