[药品名称]   

    通用名：注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体一抗体融合蛋白

    商品名：益赛普

    英文名：RecombinantHumanTumorNecrosisFactor-O ReceptorⅡ：IgGFcFusion Proteinfor叫ection

 

 

 

     [适应症]    本品适用于中度及重度活动性类风湿关节炎患者。

 

 

    [主要成分]    每瓶含重组人II型肿瘤坏死因子受体一抗体融合蛋白(rhTNFR：Fc)12．5毫克或25毫克，甘露醇40毫克，蔗糖10毫克， 三羟甲基氨基甲烷1．2毫克。用1毫升灭菌注射用水溶解。

 

    [性    状]    本品为白色冻干粉针剂。

 

    [药理毒理]    已知TNF是类风湿性关节炎(PA)病理过程中的一种主要炎性介质，其参与调控的炎症反应可导致关节的病理改变。本品的作用机制为竞争性地与血中肿瘤坏死因子(TNF)-。结合，阻断它和细胞表面TNF受体结合，降低其活性。急性毒性试验结果显示给予小鼠静脉注射160mg／kg的益赛普，未见毒性反应；给予猴4周的长期毒性试验结果显示，15mg／kg剂量的益赛普，无明显毒性反应。

 

    [药代动力学]  临床研究表明，本品皮下注射后，在注射部位缓慢吸收。单次给药后，约48／I、时后可达血药浓度峰值。绝对生物利用度约为76％。每周给药2次，达稳态时的血药浓度约为单次给药峰度的2倍。  11名活动性类风湿关节炎患者皮下注射25mg／次，每周2次，连续给药6周后，rhTNFR：Fc达稳态的时间为408i20h，达稳态时峰浓度(Css)max为3．0i0．2LJg／mi，达稳态时谷浓度(Css)min为2．610．2ug／mi，平均稳态浓度Css为2．810．3ug／mi,波动系数为12．8±3．3％。最后一次给药后rhTNFR：Fc的半衰期T1／2为74i4h，Tmax为5316h，CL为102．8i10．4ml／h。在健康人和急性肾脏或肝脏功能异常的人中观察到的血药浓度没有十分显著的差别，因此，对于肾脏功能受损的病人无需调整剂量。在研究中未观察到甲氨喋呤(MTX)对重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白的药动学的影响。

 

    [适应症]    本品适用于中度及重度活动性类风湿关节炎患者。

 

    [用法用量]    成人推荐剂量为每次25mg，皮下注射，每周二次。注射前用1毫升注射用水溶解，溶解后可冷藏72个小时。

 

    [不良反应]    常见不良反应是注射部位局部反应，包括轻至中度红斑、搔痒、疼痛和肿胀等，注射部位反应通常发生在开始治疗的第 一个月内，在随后的治疗中发生频率降低。注射部位反应平均持续3-5天。其它不良反应为头痛、眩晕、皮疹，咳嗽，腹痛等。

 

    [禁    忌]    败血症，活动性结核病患者、对本品或制剂中其他成分过敏者禁用。

 

[注意事项]

    1．患者有反复发作的感染史或者有易导致感染的潜伏疾病时，考虑使用本品时应极为慎重。

 

    2．在使用本品过程中患者出现上呼吸道反复感染或有其他明显感染倾向时，应及时到医院就诊，由医生根据具体情况指导治疗。

 

    3．  当发生严重感染如糖尿病继发感染，结核杆菌感染等时，患者应暂停使用本品。

 

    4．在使用本品的过程中，应注意过敏反应的发生，包括血管性水肿、荨麻疹以及其他严重反应，  因此，一旦出现过敏反应的发生，应立刻中止本品的治疗，并予适当处理。

 

    5．  由于TNF可调节炎症及细胞免疫反应，  因此在使用本品时，应充分考虑到可能会影响患者的抗感染及恶性肿瘤的作用。

 

    6．  目前尚无接受本品的患者在接种活疫苗后造成传播感染的数据，但在使用本品期间不可接种活疫苗。

 

    7．在同类品种上市后报道中发现有可能导致充血性心衰的病人病情恶化，  因此，对于有充血性心衰的患者在需要使用本品时应极为慎重。

 

    [孕妇及哺乳期妇女]孕妇及哺乳期妇女禁用。

 

    [儿童用药]    对于此适应症，  尚无明确的儿童用药资料。

 

    [老年患者用药]国外文献报道，  197例65岁以上的老年患者进行了临床试验，在安全性及有效性方面，  与青壮年患者没有显著性差别。

 

    由于在老年患者中通常易发生感染，因此在治疗中应予以注意。

 

    [药物相互作用]目前尚无明确的药物相互作用资料。

 

    [药物过量]    人对巾TNFR：Fc的最大耐受剂量尚未确定。国外文献报道。  在对健康志愿者进行的内毒素血症研究中，  以单剂量60mg／m'静脉注射未见剂量限制的毒性。在一组类风湿关节炎临床试验中，一位患者误用rhTNFR：Fc62mg／m'每周两次皮下注射，连续3周，并未见不良反应发生。

 

    [规    格]    本品有两种规格：12．5mg／瓶和25mg／瓶。

    [贮    藏]    本品应置于2-8℃，避光干燥保存，不可冷冻。

    [包    装]    每盒一瓶。

    [有效期]    暂定三年。

 

    国药准宇：S20050058。

    国药准字：S20050059。

    上海中信国健药业有限公司

TAG： 益赛普 肿瘤坏死因子 类风湿 类风湿性关节炎

NF受体

死亡和严重不良事件：   没有发生任何死亡病例和严重不良事件。

结核病和恶性肿瘤：      没有发生任何结核病和恶性肿瘤。

                                              关节功能改善

                                        生活能力改善情况

    来氟米特(Leflunomide)商品名爱若华(Arava)，是一种新型的免疫调节剂，能改变类风湿关节炎(RA)病程及减轻骨质破坏的药物。现就其药理及临床应用作一综述。
    1 药理作用
    来氟米特能可逆性地抑制嘧啶核苷酸从头合成途径中的限速酶二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的活性，阻断嘧啶核苷酸的合成，从而抑制细胞内DNA和RNA的合成。体内外试验表明该药具有抗炎作用，口服吸收后在肝脏和肠壁内被迅速代谢为A771726(M1)，并通过M1在体内发挥免疫调节作用。
    2 药动学
    来氟米特口服易吸收，生物利用度为80% ，饮食对其血药浓度影响较小。在体内被代谢为活性产物M1发挥主要的药理作用。来氟米特在血浆中的浓度非常低，达峰时间在 (0.558±0.506)d，生物半衰期为(8.79±0.77)d。多剂量给药(20mg?d^-1，每日1次)连续30d，M1血药浓度接近稳态。在临床应用中使用负荷剂量(100mg?d^-1)3d可以快速达到稳态浓度。M1主要分布于肝、肾和皮肤组织，脑组织中分布较少。M1和血浆蛋白结合率为99.3% 。肝脏和胃肠壁具有代谢作用，肝细胞质和细胞的微粒体是药物的代谢部位。活性代谢产物M1在体内进一步代谢，从肾脏以及直接从胆汁排泄，从尿中排泄43% ，从粪便中排泄48% 。活性炭或消胆胺可促进该药物代谢，使体内M1的T_1/2从大于1周减少到大约1d，肠肝循环是导致M1的T_1/2较长的主要因素。
    3 临床应用
    3.1 类风湿性关节炎 劳志英等将80例处于活动期的RA病人，分为2组。病人于试验前1周停用原非甾体抗炎药，服用奥沙普秦(oxapmzin)，每晚2片。一组服用来氟米特及其空白对照药，另一组服用甲氨蝶呤及其空白对照药(双盲试验)，共24周后停用奥沙普秦。结果来氟米特组和甲氨蝶呤组总有效率差异无显著意义。李向培等将95例处于疾病活动期的RA病人，分为2组。采用单盲随机对照的方法，用来氟米特20 mg?d^-1，用甲氨蝶呤每周15 mg，疗程12周。结果来氟米特组与甲氨蝶呤组总有效率无显著差异。鲍春德等将150例RA患者，分2组，一组每日服来氟米特20 mg；另一组每周服甲氨蝶呤15 mg，疗程24周。试验开始前4~6周可同时使用奥沙普秦。结果疗效差别无显著意义。
    3.2 系统性红斑狼疮 Baltimore等选择20例患者系统性红斑狼疮、合并活动性关节炎且多种治疗方法无效的病人。前3d来氟米特的负荷量为100 mg，其后的维持量为40 mg?d^-1。病人每3个月随访一次，结果表明有30%病人迅速取得完全缓解，甚至药物剂量由40 mg?d^-1减至20 mg?d^-1维持治疗也有同样的效果。Remer等报道，18例系统性红斑狼疮病人先给予来氟米特100 mg?d^-1的负荷剂量，连续使用3 d后减量为20 mg?d^-1，同时给予常规治疗，2~3月后显示大多数病人狼疮病情活动指数有明显下降。张凤山等给予31例狼疮性肾炎病人来氟米特0.8~1.2 mg?kg-1?d^-1共7 d，然后减量至0.6~0.8 mg?kg-1?d^-1，7 d左右再减量至维持量20 mg?d^-1。结果病人13服激素量或常规用量减少，24 h尿蛋白量减少，血浆蛋白升高，肾功能改善，抗核抗体和抗ds-DNA抗体的滴度降低。
    3.3 大疮性类天疱疮 Nousari报道2例患大疱性类天疱疮，有长期使用皮质激素禁忌证的病人。给予泼尼松最小量维持量的同时，口服来氟米特20 mg?d^-1，并逐渐将泼尼松减量。结果3个月后可完全停用泼尼松而未见皮疹复发。继续来氟米特治疗数月并逐渐减量至10 mg?d^-1，仍有满意的疗效。
    3.4 韦格纳肉芽肿 来氟米特治疗11例韦格纳肉芽肿病人，初始剂量2.0mg?d^-1，3个月后根据反应情况增加至30~40 mg?d^-1。治疗6个月后，所有病人病情均明显缓解。病情进展指数(DEI评分)及血中抗中性粒细胞胞浆抗体(AN-CA)滴度均明显下降，未观察到严重不良反应。
    3.5 来氟米特用于移植排斥反应的防治 Williams等对53位实施肝、肾移植病人，将初始的目标血药浓度定为100Mg?L-1，通过7 d共1 200~1 400 mg的负荷剂量来达到。结果53名病人接受了5~430 d的来氟米特治疗，其中37位病人服用来氟米特超过60d。主要毒性反应在。肾移植病人是贫血，肝移植病人是肝酶升高。在用药时间达到或超过200 d的18位。肾移植病人中，有12位环孢素或他克莫司(普乐可复)的剂量平均减少了38.5% ；有1位病人停用；13位病人的泼尼松使用剂量平均减少了25%。肝移植病人中有4位完全停用环孢素和FK506，一病人的使用剂量减少了65% ，没有迹象显示这些肝移植病人出现急性排异反应。结果表明，来氟米特对肝移植病人有明显的免疫抑制作用，可以安全地连续使用超过300 d，在血清活性药物浓度>50 mg?L^-1时，可以安全地减少钙调磷酸酶抑制剂和泼尼松的用量。
    4 不良反应
    服用来氟米特最常见的不良反应有腹泻、瘙痒、脱发、皮疹、可逆性肝酶活性升高和一过性白细胞下降等。
    5 注意事项
    免疫缺陷状态(如AIDS)、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全、骨髓发育不良的病人慎用；白细胞减少症，中性粒细胞减少症，肝、肾功能严重损害者禁用本品。孕妇或计划怀孕及哺乳期妇女禁用。

TAG：来氟米特 爱若华 类风湿关节炎

    来氟米特(Leflunomide)商品名爱若华(Arava)，是一种新型的免疫调节剂，能改变类风湿关节炎(RA)病程及减轻骨质破坏的药物。现就其药理及临床应用作一综述。
    1 药理作用
    来氟米特能可逆性地抑制嘧啶核苷酸从头合成途径中的限速酶二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的活性，阻断嘧啶核苷酸的合成，从而抑制细胞内DNA和RNA的合成。体内外试验表明该药具有抗炎作用，口服吸收后在肝脏和肠壁内被迅速代谢为A771726(M1)，并通过M1在体内发挥免疫调节作用。
    2 药动学
    来氟米特口服易吸收，生物利用度为80% ，饮食对其血药浓度影响较小。在体内被代谢为活性产物M1发挥主要的药理作用。来氟米特在血浆中的浓度非常低，达峰时间在 (0.558±0.506)d，生物半衰期为(8.79±0.77)d。多剂量给药(20mg?d^-1，每日1次)连续30d，M1血药浓度接近稳态。在临床应用中使用负荷剂量(100mg?d^-1)3d可以快速达到稳态浓度。M1主要分布于肝、肾和皮肤组织，脑组织中分布较少。M1和血浆蛋白结合率为99.3% 。肝脏和胃肠壁具有代谢作用，肝细胞质和细胞的微粒体是药物的代谢部位。活性代谢产物M1在体内进一步代谢，从肾脏以及直接从胆汁排泄，从尿中排泄43% ，从粪便中排泄48% 。活性炭或消胆胺可促进该药物代谢，使体内M1的T_1/2从大于1周减少到大约1d，肠肝循环是导致M1的T_1/2较长的主要因素。
    3 临床应用
    3.1 类风湿性关节炎 劳志英等将80例处于活动期的RA病人，分为2组。病人于试验前1周停用原非甾体抗炎药，服用奥沙普秦(oxapmzin)，每晚2片。一组服用来氟米特及其空白对照药，另一组服用甲氨蝶呤及其空白对照药(双盲试验)，共24周后停用奥沙普秦。结果来氟米特组和甲氨蝶呤组总有效率差异无显著意义。李向培等将95例处于疾病活动期的RA病人，分为2组。采用单盲随机对照的方法，用来氟米特20 mg?d^-1，用甲氨蝶呤每周15 mg，疗程12周。结果来氟米特组与甲氨蝶呤组总有效率无显著差异。鲍春德等将150例RA患者，分2组，一组每日服来氟米特20 mg；另一组每周服甲氨蝶呤15 mg，疗程24周。试验开始前4~6周可同时使用奥沙普秦。结果疗效差别无显著意义。
    3.2 系统性红斑狼疮 Baltimore等选择20例患者系统性红斑狼疮、合并活动性关节炎且多种治疗方法无效的病人。前3d来氟米特的负荷量为100 mg，其后的维持量为40 mg?d^-1。病人每3个月随访一次，结果表明有30%病人迅速取得完全缓解，甚至药物剂量由40 mg?d^-1减至20 mg?d^-1维持治疗也有同样的效果。Remer等报道，18例系统性红斑狼疮病人先给予来氟米特100 mg?d^-1的负荷剂量，连续使用3 d后减量为20 mg?d^-1，同时给予常规治疗，2~3月后显示大多数病人狼疮病情活动指数有明显下降。张凤山等给予31例狼疮性肾炎病人来氟米特0.8~1.2 mg?kg-1?d^-1共7 d，然后减量至0.6~0.8 mg?kg-1?d^-1，7 d左右再减量至维持量20 mg?d^-1。结果病人13服激素量或常规用量减少，24 h尿蛋白量减少，血浆蛋白升高，肾功能改善，抗核抗体和抗ds-DNA抗体的滴度降低。
    3.3 大疮性类天疱疮 Nousari报道2例患大疱性类天疱疮，有长期使用皮质激素禁忌证的病人。给予泼尼松最小量维持量的同时，口服来氟米特20 mg?d^-1，并逐渐将泼尼松减量。结果3个月后可完全停用泼尼松而未见皮疹复发。继续来氟米特治疗数月并逐渐减量至10 mg?d^-1，仍有满意的疗效。
    3.4 韦格纳肉芽肿 来氟米特治疗11例韦格纳肉芽肿病人，初始剂量2.0mg?d^-1，3个月后根据反应情况增加至30~40 mg?d^-1。治疗6个月后，所有病人病情均明显缓解。病情进展指数(DEI评分)及血中抗中性粒细胞胞浆抗体(AN-CA)滴度均明显下降，未观察到严重不良反应。
    3.5 来氟米特用于移植排斥反应的防治 Williams等对53位实施肝、肾移植病人，将初始的目标血药浓度定为100Mg?L-1，通过7 d共1 200~1 400 mg的负荷剂量来达到。结果53名病人接受了5~430 d的来氟米特治疗，其中37位病人服用来氟米特超过60d。主要毒性反应在。肾移植病人是贫血，肝移植病人是肝酶升高。在用药时间达到或超过200 d的18位。肾移植病人中，有12位环孢素或他克莫司(普乐可复)的剂量平均减少了38.5% ；有1位病人停用；13位病人的泼尼松使用剂量平均减少了25%。肝移植病人中有4位完全停用环孢素和FK506，一病人的使用剂量减少了65% ，没有迹象显示这些肝移植病人出现急性排异反应。结果表明，来氟米特对肝移植病人有明显的免疫抑制作用，可以安全地连续使用超过300 d，在血清活性药物浓度>50 mg?L^-1时，可以安全地减少钙调磷酸酶抑制剂和泼尼松的用量。
    4 不良反应
    服用来氟米特最常见的不良反应有腹泻、瘙痒、脱发、皮疹、可逆性肝酶活性升高和一过性白细胞下降等。
    5 注意事项
    免疫缺陷状态(如AIDS)、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全、骨髓发育不良的病人慎用；白细胞减少症，中性粒细胞减少症，肝、肾功能严重损害者禁用本品。孕妇或计划怀孕及哺乳期妇女禁用。

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